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有机化学中的亲核取代反应(nucleophilic substitution)是一个很重要的反应,在有机合成中十分常用。其特例是双分子亲核取代反应(反应)、单分子亲核取代反应反应)以及分子内亲核取代反应反应)。

通式[ | ]

亲核取代反应有如下通式

双分子亲核取代反应通式

这里以饱和碳原子上的亲核取代反应为例说明双分子的亲核取代反应。

机理及立体化学[ | ]

饱和碳原子上的亲核取代反应有如下通式

双分子亲核取代反应通式

卤代烷的亲核取代指的是离去基团为卤素的情形。反应的过渡态中间体是如下自由基,它是平面型的,中心碳原子的杂化方式为杂化。

分子间亲核取代反应的中间体

从上述机理中我们不难看出:亲核试剂从离去基团的背面进攻与离去基团相连的碳原子,然后形成中间体,最后离去基团和碳原子之间的键断裂,离去基团离开,反应结束。因此这个过程中会发生构型翻转,新键在旧键的反方向形成,这是分子间亲核取代反应的特征。

例如,碱性条件下一溴甲烷变为甲醇

一溴甲烷变为甲醇

分子间的亲核取代在动力学上是二级反应(原料有两个分子),热力学上的一级反应(只有一个过渡态)。

亲核试剂从后面进攻的优点是亲核试剂远离负电中心,但也存在缺点:背后的位阻大,因此当卤原子直接相连的碳是大位阻碳(特别是三级碳原子)时反应不易发生。

影响因素[ | ]

烷基结构的影响[ | ]

烷基结构对分子间亲核取代反应的影响主要是位阻,由于亲和试剂是从离去基团的背面进攻的,他不得不克服中心碳原子相连的三个基团的空间位阻,一般来说:

一级卤代烃和小位阻的二级卤代烃可以发生分子间亲核取代,大位阻的卤代烃和三级卤代烃很难发生分子间亲核取代。

特例:

  1. 桥环烷烃的桥头碳上的氢被卤原子取代的烃,不利于亲核试剂从背面进攻,很难发生分子间亲核取代。
  2. 苯环和双键上直接相连的卤原子很难发生分子间的亲核取代,主要原因是其分子平面结构极大地阻碍了构型翻转。
  3. 环烷烃中五元环易发生分子间的亲核取代,三元环以及六元环均不易发生这样的取代。

离去基团的影响[ | ]

离去基团的离去能力越强,亲核取代越容易发生,常见的好的离去基团有

亲核取代反应的好的离去基团

它们的共轭酸的酸性都很强,磺酸酸根的电子是离域的,形成的负离子比较稳定,易受亲核试剂的攻击而离开。

另一方面,离去基和中心碳原子之间的化学键的键能越弱,离去基越容易离去,因此卤代烷中,离去能力顺序是:碘代烷>溴代烷>氯代烷>氟代烷。

水、氢氧根和氟离子都是不好的离去基。

一个好的离去基团总可以被一个不好的离去基团所取代,有时候需要设法将一个不好的离去基团转变为一个好的离去基团,例如碘离子是好的离去基团,但是成本较高,在实际应用中常常考虑使用较便宜的溴代烷和氯代烷,再向其中添加少许碘化物的方法,这样碘化物可以作为亲核试剂进攻溴代烷和氯代烷产生碘代烷,然后碘代烷和其它亲核试剂反应。这里的碘离子可以重复使用,大大降低了成本。

溶剂的影响[ | ]

在质子溶剂(如水、醇、有机酸和甲酰胺等,质子溶剂中可以形成氢键)中,亲核试剂容易和溶剂形成氢键而导致试剂被溶剂化,降低了试剂的亲核能力,不利于分子间的取代。

在偶极溶剂(具有较大固有偶极矩分子形成的溶剂,例如乙腈ACN、丙酮AC、二甲亚砜DMSO、四氢呋喃DMF、吡啶Py、六甲基磷酰三胺HMPA等)中,阳离子被溶剂化但是阴离子基本不会受影响,从而使亲核试剂负离子裸露,更有利进攻缺电子的底物,因此有利于分子间的取代。例如,下面的叠氮碳链反应

在各种溶剂下的相对速率为

溶剂 DMSO DMF HMPA
速率 1 7 1300 2800 5000 200000

试剂亲核性的影响[ | ]

试剂的亲核性越强,越容易发生分子间的取代。

在质子溶剂中,常见的亲核试剂的亲核顺序为:

解释如下:试剂亲核能力由这几个因素决定:给电子能力(碱性)、可极化性,亲核试剂的位阻以及溶剂化效应。

  1. 如果碱性大小和可极化性大小顺序一致,那么试剂的亲核性顺序也是和他们一致的。例如同周期元素可以比较出
  2. 如果碱性大小和可极化性大小顺序相反,那么那个起决定性因素需要具体分析,例如
    1. 在质子溶剂中有
    2. 在偶极溶剂中有
  3. 同一种原子和不同的原子或基团相连时,多数情况下亲核性顺序和碱性顺序一致,例如
  4. 在溶剂化效应的影响下很多顺序都是不确定的,例如在质子溶剂中可以形成氢键,大大减弱了亲核性。
  5. 位阻因素:亲核试剂的体积越大,亲核性越小,例如
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